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“O Signo dos Quatro” começa com Holmes enfadado por não ter nenhum mistério a resolver e por Dr. Watson ter descrito sua aventura em seu diário com o nome de “Um Estudo Em Vermelho”, a ponto de tomar uma solução de cocaína a 7% em sua própria veia para deixar seu cérebro mais ativo. Holmes faz algumas considerações sobre a ciência da dedução analisando um relógio que Watson herdara, até que Miss Morstan chega para ter com o detetive. Expõe o caso estranho do desaparecimento de seu pai, as seis pérolas que recebera ano após ano, e a carta que recebera naquela manhã e que exigia que ela estivesse

Na coluna da esquerda diante do Lyceum Theatre, esta noite, às sete horas. Se desconfiar, venha com dois amigos. Você sofreu um dano e terá justiça. Não traga a polícia. Se o fizer, tudo será em vão.

Holmes e Watson combinam com a garota às seis. Sherlock aproveita para buscar referências, e só volta às cinco e meia. O detetive descobrira que o único amigo do pai de Ms. Morstan, Major Sholto, morrera no dia 28 de Abril de 1882, notando que os presentes começaram logo após a morte deste. Sendo assim, Holmes deduz que o homem que envia as pérolas é o herdeiro de Sholto, como compensação por a terem privado do pai. Ms. Morstan traz ao conhecimento de Holmes um papel que, num primeiro momento, este não consegue associar ao caso com sucesso, mas guarda para averiguação. Os três se encaminham para o Lyceum Theatre, e depois são conduzidos até um lugar suburbano de difícil acesso, habitado por um hindu riquíssimo chamado Thaddeus Sholto, filho do Major. Ele conta que seu pai andara esquisito nos últimos anos, e tinha aversão a homens com pernas de pau. Depois, recebera uma carta da Índia que lhe causou grande afetação, até que estivesse para morrer. Em seus últimos momentos de vida, Sholto relata que, na noite da morte de Morstan, este e ele discutiram, e como o capitão sofria do coração, teve um infarto e bateu a cabeça contra a quina do baú. Temendo ser condenado pela morte que não cometera, visto que até seu criado fiel não confiava nele, Sholto escondeu o corpo e ficou com o tesouro para si. Quando ia revelar a posição do tesouro, um rosto calvo apareceu na janela, para desespero de Sholto que começou a gritar desesperadamente até morrer. Quando os irmãos olharam novamente para a janela, o rosto havia sumido. Thaddeus e Bartholomew, seu irmão gêmeo, reviraram a casa atrás do tesouro, e quando voltaram ao quarto de Sholto percebem que o mesmo fora revirado e na cômoda havia um papel intitulado “O Signo Dos Quatro”. As pérolas que Ms. Morstan recebia eram de uma grinalda que fazia parte do tesouro, e Thaddeus que tomara a iniciativa de enviá-las. Então, os quatro se encaminham para a casa em Pondicherry Lodge.
Ao lá chegarem, descobrem que Bartholomew fora assassinado. Holmes aconselha Thaddeus a procurar a polícia, e analisa os indícios do crime: um espinho envenenado cravado no pescoço de Bartholomew, os pés pequenos no sótão, a corda utilizada para que alcançassem o alçapão no teto, uma impressão de cotoco de pau e de um sapato pesado de metal no chão, o cresoto e a pegada nele. Athelney Jones, oficial da polícia, prende Thaddeus e dá o caso por encerrado, mas Holmes e o apaixonado Watson vão seguir o rastro de cresoto com um cão farejador. Holmes concluiu que o homem da perna de pau é o tal Jonathan Small do documento do pai de Ms. Morstan. Seguindo o rastro verdadeiro de cresoto, descobrem que a lancha mais rápida da margem do rio estava alugada, e que pai e filho não haviam retornado ainda. Holmes, junto com Jones (que tivera que soltar Thaddeus por falta de provas), arma uma cilada para Small. Quando este sai da oficina com a lancha, Holmes, Watson e o policial vão atrás dele com a lancha mais rápida que conseguiram. O Homenzinho do pé pequeno, um aborígene, tenta lançar dardos na lancha do inimigo, mas Holmes e Watson alvejam-lhe, que cai e desaparece para as profundezas do rio. Small é preso e conta a sua história: ele e mais três amigos haviam “encontrado” um tesouro, mas precisavam fugir da prisão para tê-lo. Então, eles confidenciam a posição do tesouro para Major Sholto e Capitão Morstan, mas são enganados e juram vingança. Small, depois de sair da prisão, vem atrás de Sholto, só que este morre antes que possa lhe revelar onde está o tesouro. O aborígene mata Bartholomew a contragosto de Small, que revela que o tesouro estava nas profundezas do rio junto com o aborígene. Muito apaixonado e com seus temores levados junto com o tesouro, Watson pede Ms. Morstan em casamento.