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O livro começa demonstrando a volta de Dr. Watson à Inglaterra para cuidar de sua saúde frágil. Este se hospeda em um hotel, mas como o valor a pagar por este luxo é alto, ele entende que precisa encontrar um lugar mais barato para morar. Encontra Stamford, seu antigo assistente, e lhe conta sua desventura. Por “coincidência”, Stamford conta que um químico do hospital havia lhe feito a mesma queixa naquela mesma manhã. Dr. Watson e Stamford vão até o laboratório, onde um homem trabalhava em um reagente que fosse precipitado pela hemoglobina. Stamford os apresenta: eis que era Sherlock Holmes. O futuro companheiro de lar de Dr. Watson diz, sabiamente, que este acabara de voltar do Afeganistão, deixando-o curioso. Holmes faz uma demonstração de seu experimento. Watson e ele trocam informações sobre si a fim de detectar algum problema quanto à convivência. Não importanto o cheiro do tabaco, o mau humor taciturno de Holmes, a preguiça de Watson e o som do violino, eles selam o acordo. No meio-dia do dia seguinte vão até os aposentos e decidem ficar com ele. Watson, depois de algum tempo, descobre o verdadeiro ofício de Holmes pelos próprios lábios do detetive consultor, que faz várias demonstrações da ciência da dedução. Ante Watson maravilhado, Holmes demonstra enfado, até que uma carta chega à Baker Street com um mistério a ser solucionado.
Holmes e Watson vão até o local do crime: uma casa perto da Brixton Road. Um guarda, atraído pela luz do n°3 (uma casa desabitada), encontrara o cadáver de Enoque J. Drebber, oriundo de Cleveland, Ohio, EUA; um homem bem vestido e que não apresentava sinais de agressão. Holmes chega ao local, observa marcas de um coche, e se depara com Gregson e Lestrade, dois detetives da Scotland Yard. Holmes cheira os lábios do morto e sente o cheiro de veneno. Um anel de mulher cai quando o morto está sendo transportado, e a palavra Rache na parede faz os detetives entenderem que uma mulher praticou o crime. Holmes observa, pela altura da palavra, qual a estatura do provável assassino. Lestrade crê que era o nome Rachel a ser escrito quando foi interrompido, mas Holmes observa que Rache significa vingança em alemão. Holmes guarda o anel e coloca um anúncio no jornal. Uma velha vem buscá-lo, Holmes a segue e a perde de vista, se dando conta de que era um homem disfarçado. Tempos depois vem a notícia que Stangerson, secretário de Drebber, fora encontrado morto em seu apartamento com uma punhalada no peito. A palavra Rache no quarto e uma caixinha com duas pílulas, o que solucionava o caso. Holmes faz uma demonstração das pílulas, mostrando que uma continha o veneno e outro não. O esquadrão irregular de Holmes traz um cocheiro à sua casa. Holmes aplica-lhe uma algema com molas, prendendo o assassino chamado Jefferson Hope.
A segunda parte retrata o porquê da vingança de Hope. John Ferrier e Lucy (uma garotinha) estavam perdidos e entregues à morte em um deserto na parte central da América do Norte, quando uma caravana de Mórmones salva-lhes a vida com a condição de que nunca desobedeçam a uma ordem do profeta. Os Mórmones se estabelecem, e passam-se vários anos até Lucy conhecer Jefferson Hope, assim acende-se uma paixão entre eles. Hope precisa sair dos arredores por alguns meses, mas promete se casar com Lucy quando voltar. O profeta vem até a casa dos Ferrier e dá 30 dias para que Lucy e John escolham entre Drebber e Stangerson para marido da moça. John manda um aviso para Hope, que perto do prazo terminar volta e foge com pai e filha. Os “Anjos Vingadores” vão atrás do trio, e enquanto Hope caçava, apanham Lucy e matam John. Jefferson descobre e fica arrasado, jurando vingança. Lucy, depois de se casar com Drebber, definha até morrer. Jefferson aparece no enterro e rouba-lhe a aliança, dando-lhe um beijo triste. Hope persegue Stangerson e Drebber ao redor do mundo sem sucesso em apanhá-los em sua vingança, até que os encontra na Inglaterra muitos anos depois. Consegue o emprego de cocheiro e se aproxima de ambos. Drebber, com sua bebedeira, torna-se uma presa fácil ao afastar-se de Stangerson, e Hope lhe dá uma chance antes de morrer: deixa que escolha uma das pílulas, podendo ele mesmo morrer ao ingerir alguma delas. Como se pode notar, Drebber escolheu a pílula envenenada. Então, a outra parte da vingança: Stangerson. Ofereceu a mesma oportunidade de salvação, porém o secretário o atacou. Hope matou-o como legítima defesa.
Terminado o relato, Hope foi para a prisão, morrendo no dia seguinte em decorrência de um aneurisma na aorta que arrebentara.
A primeira aventura de Sherlock Holmes e Watson estava solucionada.