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A primeira aventura de Robert Langdon começa com um misterioso telefonema – aparentemente de uma pessoa à espera de respostas que seus conhecimentos em simbologia podem trazer – e, posteriormente, um fax com imagem repugnante e improvável: Leonardo Vetra, grande cientista do CERN, fora brutalmente assassinado e, a fogo, sua carne fora queimada com o símbolo ambigramático dos Illuminati.
Robert, então, é levado ao CERN, onde tem a oportunidade (ou infortuito) de conhecer pessoalmente a imagem retratada no fax – o defunto. Conhece também Maximilian Kohler, diretor do CERN, e Vittoria Vetra, filha de Leonardo. Assim, Robert toma conhecimento da Anti-matéria – a única coisa que poderia ter atraído o assassino – e descobre que uma quantidade um pouco aumentada desta roubada. Associando isto ao perigo explosivo da anti-matéria... Catástrofe à vista!
Robert e Vittoria são enviados ao Vaticano por Kohler, onde se encontram com o Camerlengo, encarregado das tarefas papais devido à morte de Sua Santidade, e organização do Conclave que elegeria um novo representante superior da Igreja. O Conclave é cercado de tensão quando quatro dos preferiti – os preferidos à eleição ao papado – somem misteriosamente. O Hassassin – “anjo da morte” dos Illuminati – assume a responsabilidade pela morte de Leonardo Vetra e promete matar cada um dos preferiti a partir das 8 horas da noite – um por hora – sob cada elemento divino, em cada uma das etapas do caminho da iluminação – a trajetória Iluminatti. Robert e Victoria, conseguindo permissão do Camerlengo Carlo Ventresca, entram nos arquivos do Vaticano à procura de uma pista – em língua pura – dos altares da ciência. É lá que eles encontram Diagramma della Veritá (DIII, o número 503 diversas vezes citado em documentos supostamente de autoria Illuminati) – obra de Galileu Galilei, em cuja margem do Fólio 5 está escrito um poema deJohn Milton, orientando como chegar em cada um dos altares da ciência.
Assim, depois de perseguirem uma pista errada (afinal, o Panteão era óbvio demais, e a análise do poema não estava correta), eles encontram o altar da Terra, na Igreja de Santa Maria del Popolo, na Capela Chigi, e o cardeal Ebner morto na cova dos demônios; o altar do ar, na praça de São Pedro, onde o cardeal Lamassé também é encontrado morto, sob os holofotes da imprensa; no altar do fogo, o cardeal Guidera é queimado vivo na igreja Santa Maria della Vittoria, e Robert quase morre nas mãos do Hassassin, que sequestra Vittoria; por fim, no altar da água, o último dos preferiti, cardeal Baggia morre afogado em A Fonte dos Quatro Rios devido às várias correntes que o carregam para o fundo, mesmo com os esforços de Robert para salvá-lo – o Hassassin tenta matá-lo e não deixou que salvasse o cardeal. Com o Cardeal morto, Robert vai atrás de Vittoria e a encontra junto com o Hassassin, que ambos atiram da sacada.
Enquanto isto, no Vaticano, o Camerlengo havia exposto a situação à imprensa mundial. Com a ameça iminente da explosão da anti-matéria, o “Bom Samaritano” – na verdade, Kohler – arranja um pretexto para ir ao Vaticano e ter uma conversa particular com o camerlengo, gravando a mesma. Acusado de ter queimado o peito do camerlengo, Kohler é alvejado – e seu cúmplice dentro da Guarda Suíça, Rocher, também. Antes de morrer, porém, Kohler entrega a Robert uma câmera, pedindo que entregue à imprensa, o que mesmo ignora de início. O Camerlengo perde os sentidos e começa a ser encaminhado para o hospital quando tem uma visão - e entende que a anti-matéria está bem abaixo da Basílica de São Pedro, junto aos restos mortais do mesmo. Decide, então, num ato heróico, salvar a todos levando a anti-matéria para o alto e explodindo-a. Robert compreende que o camerlengo quer atirar a anti-matéria em um local seguro, e sobe com ele no helicóptero. O camerlengo fecha a anti-matéria em uma caixa de metal – e utilizando o único paraquedas do helicóptero – aterrissa bem acima na catedral, aclamado como milagre, principalmente pelos cardeais (fazendo dele, tecnicamente, papa eleito). Robert, porém, decide pular do helicóptero (mais uma chance de viver) e lembra-se de uma frase científica que o diretor do CERN naquele mesmo dia lhe dissera:

Um metro quadrado de algo que ofereça resistência ao ar retarda a queda de um corpo em quase 20 por cento.

Caindo em um mergulho perfeito no Rio Tibre, e tendo sua queda amortecida, Robert é salvo por uma equipe de paramédicos. Ouve a câmera de Kohler, e volta ao Vaticano para contar a verdade, junto com Vittoria. É lá que eles e todos os cardeais confrontam o camerlengo, que vê razões puramente religiosas – salvar a Igreja de Seu Deus – para tantos assassinatos, incluindo o do Papa, que na verdade é seu pai (através de inseminação artificial, seu pai e sua mãe, que era uma freira, mantiveram os votos celibatários); e marcou a si mesmo, colocando a culpa em Kohler e Rocher. Sentindo-se confuso após a descoberta da verdadeira identidade do Papa, o camerlengo sai vagando por dentre a basílica e diante das 99 lamparinas encontra a solução: diante de toda a multidão, banha-se nos óleos das mesmas e acende um isqueiro, desaparecendo em uma espiral de fogo. Assim, os restos mortais deste são depositados junto com os de seu pai, e Saverio Mortati é eleito novo Papa. Robert e Vittoria vão para um hotel, onde descansam, e Robert recebe o ferro de marcar com o diamante Illuminati como presente. Então, Vittoria e ele empenham-se num jogo de sedução, que termina (para nós, no livro) com a frase:

Você nunca foi para a cama com uma mestra de ioga, foi?